癌症治疗中最令人绝望的时刻，往往不是初次诊断，而是看似治愈后的复发。为什么在强效药物的轰炸下，总有一些癌细胞能够死里逃生，并最终卷土重来？加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的一项最新研究给出了一个令人震惊的答案：癌细胞通过\"劫持\"自身的死亡程序来维持生存。这一发表在《自然·细胞生物学》上的发现，不仅颠覆了科学界对细胞死亡机制的传统认知，更为解决癌症耐药性这一世纪难题提供了全新的治疗靶点。
长期以来，医学界普遍认为，化疗和靶向药物的作用机制是诱导癌细胞进入程序性死亡（凋亡）。然而，UCSD的研究团队发现，在这一过程中幸存下来的\"持久性\"癌细胞（Persister cells），通过一种反直觉的策略实现了逃逸：它们激活了一种通常用于执行死刑的酶——DNA片段化因子B（DFFB），但将其控制在一种\"亚致死\"的水平。这种微妙的平衡让癌细胞处于一种既不死也不活的悬停状态，不仅躲过了药物的杀伤，还获得了在未来再生的能力。
死亡边缘的生存游戏
耐药性持续细胞会经历慢性亚致死性凋亡应激诱导的DNA损伤。图片来源：Nature Cell Biology (2025)。DOI：10.1038/s41556-025-01810-x
该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院皮肤病学助理教授Matthew J. Hangauer博士将这一机制描述为对细胞生物学基本法则的\"彻底颠覆\"。在正常生理过程中，DFFB酶的作用是作为细胞凋亡的最终执行者，负责切碎细胞的DNA，确保受损或衰老的细胞彻底死亡。
然而，在黑色素瘤、肺癌和乳腺癌的实验模型中，研究人员观察到了一种诡异的现象：在药物攻击下幸存的癌细胞并没有完全关闭死亡信号，反而维持着DFFB的慢性、低水平激活。这种激活程度不足以杀死细胞，却足以制造适量的DNA损伤。这种由癌细胞精心编排的\"苦肉计\"，干扰了细胞对生长抑制信号的正常反应，使其能够在药物存在的恶劣环境中进入休眠状态，等待时机成熟时再次苏醒。
\"在初始药物治疗后存活下来的癌细胞会经历亚致死细胞死亡信号，这种信号非但不会杀死细胞，反而会促进复发，\"Hangauer博士解释道，\"这就像是癌细胞利用了死亡机制的一部分来换取生存。\"
突破基因突变的传统视角
全球每年有约六分之一的死亡归因于癌症，其中绝大多数是由于耐药性导致的复发。过去几十年，癌症研究的主流方向一直聚焦于基因突变——即癌细胞通过漫长的演化，积累了能够抵抗药物的基因变异，类似于细菌对抗生素产生耐药性的过程。这种基于达尔文进化论的耐药模型解释了晚期复发的原因，但却难以解释为什么在治疗初期就会出现耐药细胞。
该研究的第一作者、Hangauer实验室的博士后研究员August F. Williams博士指出，他们的新发现填补了这一空白。\"大多数关于抗药性的研究都集中在基因突变上，\"Williams博士说，\"而我们的研究表明，非遗传性的再生机制可能在更早的阶段就发挥作用。\"
这种非遗传机制意味着，癌细胞不需要等待漫长的基因突变积累，就能利用现有的细胞机器（如DFFB酶）来应对治疗压力。这解释了为什么许多患者在治疗初期看似效果显著，肿瘤迅速缩小，但体内仍残留着微小的、难以检测的病灶，最终导致病情反弹。
研究团队通过精密的实验证实，如果人为去除或抑制DFFB蛋白，那些原本能够通过\"假死\"逃避治疗的癌细胞就会失去保护伞，被迫保持休眠状态或彻底死亡，从而无法在药物治疗期间再生。这意味着，阻断这一死亡信号通道，有可能将癌症的\"缓解期\"无限延长，甚至实现真正的治愈。
临床转化的新希望
这一发现最令人振奋之处在于其临床应用的潜力。研究显示，DFFB蛋白对于正常细胞的生存并非必不可少。在健康细胞中，DFFB通常处于静默状态，只有在细胞需要死亡时才会被激活。这意味着，开发针对DFFB或其上游信号通路的抑制剂，可能只会特异性地攻击那些试图利用\"假死\"机制的癌细胞，而对正常组织几乎没有副作用。
这种策略为未来的联合治疗方案提供了清晰的蓝图：目前的靶向疗法负责杀灭绝大多数活跃的癌细胞，而新型的DFFB抑制剂则负责\"补刀\"，阻止残留的持久性细胞利用亚致死信号逃逸。这种双管齐下的方法有望从根本上切断癌症复发的路径。
目前，针对这一机制的药物开发仍处于早期阶段。科学家们需要进一步筛选能够精准调控DFFB活性的分子，并验证其在人体内的安全性和有效性。此外，研究人员还在探索除了DFFB之外，是否还有其他细胞死亡相关的蛋白被癌细胞\"策反\"，以及这种机制是否在所有类型的癌症中都普遍存在。
尽管前路漫漫，但这项研究无疑为癌症治疗点亮了一座新的灯塔。它提醒我们，癌细胞的狡猾程度远超想象，它们甚至能将\"死亡\"本身转化为生存的武器。而人类战胜癌症的关键，或许就藏在这些看似矛盾的生命谜题之中。随着对这一反直觉机制的深入理解，我们将不再是被动地等待耐药性的出现，而是能够主动出击，在癌细胞试图\"假死\"的那一刻，给予其致命一击。
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